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苏贞昌下台送茶叶让人琢磨，岛内舆论称暗示留任者将饱受煎熬******

　　【环球时报特约记者 陈立非】距离去年“九合一”败选过去了两个多月，台“行政院长”苏贞昌终于在1月30日率行政团队总辞。对岛内民众来说，这出“歹戏”虽然总算落幕了，但陈建仁31日将接棒，且行政部门成员多数没有更换，让他们实在难以对民进党当局今年的表现有什么期待。

　　“请各位继续耐住高温、泡出好茶”

　　苏贞昌1月30日召开临时院会并率领“阁员”总辞。他在致辞时称，他这次当“行政院长”当了1478天，真的是殚精竭虑，“当然限于自己的能力有限，还是觉得有些地方我们做得还不够……我们缘尽于此，当整个情势走到这里，需要有人承担的时候，就是我来担待，各位留下来”。苏贞昌自吹自己的团队“是被肯定的、被检验的、被留下来的”，纯度达万分之9999，成色十足。他接着回顾1月12日宴请时曾送大家一个茶壶，“今天我没什么可以送给大家，我送大家一些好茶叶，请各位继续耐住高温、泡出好茶”，还说“有时候不能尽意，所以在茶袋上我给各位留了一张小卡片代表我的心意，请各位琢磨”。

　　有岛内舆论分析称，苏贞昌的“临别赠言”以及茶叶暗示这些留任者未来将饱受煎熬。按惯例，苏贞昌会后与“阁员”合影拍“毕业照”留念。联合新闻网称，他“全程展露笑容，显得十分轻松”。

　　多人留任被批“不可思议”

　　1月31日，陈建仁将就任“行政院长”，全部“内阁”成员名单已经确定，除了“内政部”“文化部”“财政部”以及台北故宫博物院负责人有异动外，其余部会首长均获留任。台媒30日称，前台北市议员梁文杰将接任陆委会副主委，引发普遍质疑。2011年11月，当时的台北市议员林瑞图爆料称，郑文灿(出任“行政院副院长”)和梁文杰在同年6月前往澳门，接受博彩大亨陈盈助的招待，并无偿受赠约50万澳门元的赌场筹码，当时郑文灿是民进党桃园县党部主委，并参选桃园“立委”，梁则为台北市议员，担任民进党发言人。梁、郑随后向台北地方法院提告，诉请林瑞图赔偿两人各200万元新台币外，同时向士林地方法院提起自诉，控告林诽谤罪。但法官认为林瑞图已经合理查证，而且是就可受公评之事进行评论，判决郑梁二人败诉确定。国民党“立委”李德维30日称，当年备受争议的郑文灿与梁文杰都将担任要职，蔡当局的用人标准到底在哪里？“立委”郑丽文痛批，完全不见梁文杰有何两岸经历与专长，民进党完全没有检讨败选原因，只见政治酬庸与派系分赃。国民党副主席连胜文也表示，两岸事务相当复杂，且情势严峻，陆委会应找有经验的，而不是找在脸书骂人或上政论节目胡扯乱扯，扮演网军角色的人，他无法胜任陆委会这么重要的工作。

　　台“农委会主委”陈吉仲获留任也被视为“不可思议”。中时电子报1月30日称，陈吉仲先前多次透露会回大学教书，回老家养猪，各界也猜测他将下台走人，没想到居然获留任。分析称，关键在于陈吉仲惯用补助政策，下任“主委”若无法延续，恐会招致批评，导致这一职位乏人问津。有农业学者认为，陈任内将台湾农业彻底打造成“福利事业”，还有农民不留情面地直言，“陈吉仲下台”才是最刻不容缓的农业政策。他有诸多争议，包括“1450事件”、开放莱猪、“班班吃石斑”未兑现、农产品出口成问题，只能不断使用补贴来掩盖施政不力。

　　上任后第一个冲击

　　尤其值得关注的是，台安全部门除了“国安局长”陈明通下台外，“外交部长”吴钊燮、“国防部长”邱国正与陆委会主委邱太三均留任。前民进党“立委”林浊水1月30日质疑称，兵役延长、应对解放军军演失当以及“论文门”都是民进党当局声望急挫的最大原因，针对处理两岸关系，民众评价也偏低，“但是政府人事异动，国安三巨头纹风不动合不合理？”台湾地区前领导人马英九称，“行政院正副院长”都有学术伦理问题，难以成为社会仰望的对象。国民党要自我检讨，以此为鉴，更要努力团结，让民众信赖，以2024年下架民进党为目标，为台湾找出路。新的一年，他希望海峡两岸都能以对话取代对抗、以谋和消弭战争，回到10年前两岸的和平与繁荣。国民党主席朱立伦说，这次“内阁”改组非常平庸且没有特色，可能都只是基于党内派系的利益。

　　“台湾民意基金会”董事长游盈隆更是气炸了，1月30日炮轰陈建仁“内阁”都是一堆“破铜烂铁”，让他不禁感慨蔡英文当局似乎是被虐待狂，常常搞那种授人以柄的事，然后被在野党和民众鞭笞。他说，31日陈建仁就要粉墨登场了，“正副院长”加9个新部会首长和发言人共11人，约占1/3，苏“内阁”成员2/3留任，基本上是小幅改组，并没有呼应社会主流民意希望全面或大幅改组。

　　台湾《中国时报》1月30日评论称，当局“新瓶装旧酒”看不出改革，但面对2024年选举，连打3场胜仗的国民党别想着靠“争议内阁”捡到枪，赶紧推出最强人选，才能好好为民众做事。《联合报》30日的社论称，港媒援引相关分析认为，一旦美国众议院议长麦卡锡窜台，解放军将采取“更加全面、震撼的行动方式”，借势把反“台独”军事行动推向一个新的高度。而岛内新安全团队上任的第一个挑战，就是麦卡锡可能窜台的冲击。蔡英文当局将陷入两难，如果热烈欢迎麦卡锡，可能会得罪拜登政府；但如果不欢迎，又会得罪主导众议院的共和党，“不可不慎”。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）